来源：《中国学校卫生》 作者：左彭湘，吴汉荣 2008-5-29
【关键词】 阅读障碍 遗传学 研究 儿童保健服务
指示性摘要 发展性阅读障碍是学习困难的一种，占所有学习困难的80%。其发病机制至今仍不十分清楚,多数学者认为它是先天遗传因素与环境因素相互作用的结果。主要集中在家族遗传、神经结构功能异常、语言认知缺陷、脂肪酸代谢异常4个方面。本文就发展性阅读障碍遗传流行病学、遗传方式以及遗传研究策略进行了阐述。
发展性阅读障碍(development dyslexia)是指一种有正常智力和有教育以及社会文化机会而在阅读方面出现的特殊学习困难状态。推测是从发育早期阶段起，获得言语技能的正常方式受损，这种损害不是单纯缺乏学习机会和智力发育迟缓的结果。阅读障碍可由言语识认、理解、处理速度以及其他方面的原因所引起。一般认为，表音文字国家的学习困难儿童占5%～10%，其中阅读障碍的儿童占所有学习障碍的80%。
理解和使用语言是人类特有的功能，是人类意识和意志表达的基本途径，阅读则是现代社会人类获取知识传递信息的重要手段之一。阅读能力的掌握、 丧失对个体、对社会都具有重大的影响，探讨其产生的机制可以为诊断和治疗阅读障碍提供理论基础。近年来,西方国家关于阅读困难的病因及机制的研究取得了较大的进展，主要集中在家族遗传、神经结构功能异常、语言认知缺陷、脂肪酸代谢异常4个方面。其中，遗传因素占到了50%［1-2］和70%［3］。
1 发展性阅读障碍的遗传流行病学
发展性阅读障碍是一种神经认知缺陷,具有很强的遗传成分, 临床观察及流行病学调查均发现阅读困难具有家族遗传性。Sylvia发现，阅读困难儿童一级亲属阅读困难发病率高达45%以上,这比一般报道中的比例(5%～10%)高出许多。通过双生子的研究发现，同卵双生子共同发病的比例高于异卵双生子，前者同病率为33%～100%，后者为29%～52%。
Hallgren对116个阅读障碍的家庭进行了研究，阅读障碍与许多因素有关，特别是男性，可能有相同的因素决定阅读障碍的表达。左利手和左眼优势与其无关［4］。Zahalkova研究推断出阅读障碍为常染色体显性遗传，在女性中外显率减少［5］。研究发现，学校儿童中，男性发病率高于女性，不同研究中男女比例受不同研究方法影响。在2005年荷兰的一次大范围调查中，男、女的比例为2：1，12岁儿童的发病率为3.6％。Kovel对荷兰的67对同胞进行研究发现，在X染色体上标记DXS 1227和DXS 8091之间存在影响阅读困难危险因素的位点，不过影响较弱，并且还未经过重复性研究证实。
2 阅读困难的遗传方式
阅读障碍并不是由某条染色体上的单个基因决定的，它受到多条染色体上的多个基因的影响，影响不同个体的阅读障碍基因可能位于不同的位点。 Finucci随后对20名阅读障碍的孩子的75名一级亲属进行研究，其中45%在儿童时期曾确定有阅读障碍，所以认为阅读障碍具有遗传异质性，并且是非单基因遗传［6］。阅读障碍受多种微效等位基因调节，同时受多种环境因素影响。种族研究提示，阅读障碍为常染色体显性遗传［7-8］。但是由于遗传流行病学提示存在性别发病率的倾斜，提示可能在X染色体上存在连锁位点。最近，英国对临床确认的阅读障碍的双生子全基因扫描研究发现，关于单词阅读的数量性状位点位于X26上。X隐性连锁可能可以解释男性比女性更严重或更普遍地受到影响。造成性别倾斜可能还有其他解释，比如在发育过程中男性的特殊荷尔蒙与常染色体上的易感基因交互的作用也不能排除。
3 阅读障碍的遗传研究策略
关于阅读障碍的分子遗传学研究开始于1983年，Smith等应用传统的连锁研究方法，给出了不确定的推断，阅读困难的基因可能在常染色体6和15上［9］。此后，Cardon等首次应用数量性状遗传位点（QTL）的方法进行了连锁基因定位研究，在以前用心理测量量表已经确诊的阅读困难儿童中成功地诱导表达。在对家系和双生子的研究和调查中都一致证明了遗传因素是阅读困难的主要病因，比发育和环境因素更为显著。目前，在遗传学方面发现了多条染色体位点基因和阅读障碍有关，包括1［10］，2［11-12］，3［13］，6［14-15］，7［16］，15［17-19］，18［20］和X27［21］。其遗传策略包括以下几种。
3.1 连锁分析（linkage analysis） 连锁分析是通过研究一家系某一疾病的表型与某一标记是否共分离来判断该遗传标记和该疾病易感基因是否连锁，即二者在物理位置上是否相距较近。
目前利用同胞对或亲属对定位复杂性状的易感基因时，都依赖于亲属个体对某个（些）标记位点等位基因的共享程度。因此，进行连锁分析首先要从群体中选择合适的家系，由于存在多种基因和环境因素相互作用，故多代大家系很少，限制了连锁分析方法的应用。
Smith对9个阅读困难家系的常染色体显性性状进行连锁研究发现，所有阅读障碍者的15号染色体的异质优势对数分数（LOD）为3.241，将DYX1C1定位于15常染色体短臂15q21 DYX1基因附近［22］。Rabin进行了一项改进的连锁性研究，对9个具有阅读障碍家族史家庭的3代人15号短臂染色体进行调查研究发现，阅读障碍出现高度的常染色体外显率［21］。
Fisher等于1998年对肯尼亚一个有着严重语音和语言障碍的3代家系进行了连锁研究，将语音障碍的易感基因（SPCH1）定位在常染色体7q31 5.6-cM的范围内［24］。
3.2 等位基因共享法(allelesharing methods) 受累同胞对（affected sib-pair, ASP）法是等位基因共享法的一种，该方法通过比较同胞对之间是否随机共享了某一标记位点上相同的等位基因，从而推测出疾病易感基因是否与该位点连锁。受累家系成员（AMP）法是受累同胞对连锁分析方法的扩展，该方法利用一般的2个有血缘关系的受累标记表型的检测信息，分析致病基因与标记位点是否连锁，这种方法一般只需检测家系中受累亲属的标记表型，数据较易获得。
Field通过AMP的方法对79个受累家庭（至少有2个受累同胞）进行研究，对位于6p23-6p21.3一些标记基因重复性的研究结果认为，利用AMP法在对候选基因进行研究应当非常谨慎，因为可能会出现错误的结果［25］。
3.3 关联研究 关联分析是将遗传位点本身作为研究的对象。一方面，如果被研究的等位基因本身就是引起特定遗传表型的原因的话，这种关联分析的结果被称为“真实的”(trueassociation)关联;另一方面，如果被研究的等位基因本身与特定表型无关，而只是位于致病基因附近的话，关联分析的结果被称为连锁不平衡。
经典的关联分析方法是病例-对照研究(case-control study)，是从人群水平上比较疾病组与对照组之间某个位点的等位基因(或等位型)和基因型(genotype)频率的差异。如果病例组与对照组的差异有统计学意义(P＜0.05)，可能是由于：(1)这个等位基因与真正的致病位点存在连锁不平衡；(2)这个等位基因就是引起疾病的功能位点；(3)由于所选择的研究人群的偏倚(bias)、人群层化(stratification)所造成的假阳性。
传统的连锁分析在单基因的孟德尔遗传病的基因定位中作出了很大的贡献，但是对于复杂性状疾病，连锁分析的效力受到了很大的限制。而基于连锁不平衡基础之上的关联分析比连锁分析对弱效基因的分析更具有统计效力。因此，现在连锁不平衡分析在复杂性状疾病中的定位过程当中得到了越来越广泛的应用。
Morris等［26］利用传递不平衡检验的方法对121个意大利的家庭进行研究，对位于15q21的遗传标记研究发现，15q15-15q21区域的3个DNA标记（D15S146／D15S214/D15S994）与阅读困难显著关联，认为DNA标记在D15S146 和 D15S994之间约1 cM的区域里存在1个或多个造成阅读困难复杂性状的易感基因。
此外，2项关联研究也表明6p21.3区域与阅读障碍有关。Kaplan［27］等以104个家庭为被试，对6p21.3-p22区域进行的关联研究表明，DNA标记JA04附近4Mb的区域里可能存在1个影响阅读障碍的QTL。随后，Deffenbacher等对更大的样本(349个家庭，1 559名被试)进行了关联研究。首先进行QTL连锁研究发现，DNA标记D6S1597和D6S1571之间约3.24 cM的区域里的1个QTL与5个阅读测验成绩存在显著连锁；在此基础上，用31个多态性标记对该区域进行了关联研究，并在6p21.3区域发现了5个与阅读障碍有关的基因(VVMP／DCDC2／KIAA0319／TTRAP／THEM2)。
上述遗传学研究策略在对阅读障碍的研究时，没有哪一种策略是最佳的，也不能孤立进行。阅读障碍传递模式的复杂性及其基因型与表型之间的不对应关系严重地限制了传统的连锁分析的效力。关联研究在许多情况下比连锁分析更有效。SNPs被认为是一种能稳定遗传的早期突变，它们之间存在连锁不平衡，与疾病有着稳定的相关性，因此可以应用高密度SNPs图谱，用关联研究的方法定位阅读障碍的主效基因。同时，还可以将遗传资料与疾病环境因素联系。
迄今为止的研究，还很难说有了明确一致性研究成果。原因不仅在于遗传具有异质性，而且对于阅读困难这样复杂性状进行重复性连锁研究是极度困难的。样本、统计方法等等都造成了重复性研究的难度。值得一提的是，由于母语、人种差异，汉族阅读障碍儿童的遗传特征可能有别于国外同类研究报道。
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作者单位：1 华中科技大学同济医学院公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健系，湖北武汉 430030；2 新疆石河子大学医学院
